Powstanie bazyliki wiąże się z ciekawą legendą. Według niej Najświętsza Maryja Panna ukazała się we śnie papieżowi Liberiuszowi i patrycjuszowi Giovanniemu. Poleciła im, aby w miejscu, gdzie latem spadnie śnieg, stanął kościół Jej poświęcony. W nocy z 4 na 5 sierpnia 352 r. Wzgórze Eskwilińskie pokryła warstwa śniegu. Papież wyznaczył wówczas miejsce pod przyszłą świątynię. Sykstus III (432–440), pragnąc uczcić zakończenie soboru w Efezie, na którym ogłoszono dogmat o Bożym Macierzyństwie Maryi, postanowił gruntownie przebudować tę świątynię. W ciągu wieków bazylika, nazwana Santa Maria Maggiore – Matki Bożej Większej, była rozbudowywana i ozdabiana.

Papież Sykstus V (1585–1590) w głębi prawej nawy wybudował Kaplicę Sykstyńską. To właśnie w niej przechowywany jest Najświętszy Sakrament. Dziełem Pawła V (1605–1621) jest wspaniała kaplica nazywana Kaplicą Pawłową, w której znajduje się słynny obraz Salus Populi Romani – Ocalenie Ludu Rzymskiego.

Tradycja podaje, że podczas straszliwej epidemii dżumy w Rzymie w roku 590 papież Grzegorz Wielki niósł ten obraz w uroczystej procesji błagalnej, prosząc Pana Boga o ocalenie miasta. W pewnym momencie ujrzał na niebie anioła, który chował właśnie karzący miecz będący znakiem Bożego gniewu. Zaraza ustąpiła. Wówczas rozwinął się szczególny kult Matki Bożej czczonej w tym obrazie. Ikona posiada wyraźne cechy bizantyjskie. W górnej części znajdują się greckie litery MP i ΘΎ. Jest to skrót od słów „ΜΗΤΗΡ ΘΕΟΥ (Mether Theu) – Matka Boga”. Dziecię Jezus trzyma księgę Ewangelii. Maryja trzyma Dziecię na lewym ręku i obejmuje Je prawą. Ma pierścień na ręku, bogaty naszyjnik na szyi z dużym, kosztownym krzyżem.

Cudowny obraz nosi nazwę Salus Populi Romani – Ocalenie Ludu Rzymskiego. Istnieje bowiem powszechne przekonanie, że Matka Boża wielokrotnie uratowała Rzym. W czasach klęski, zarazy czy wojen noszono ten obraz po ulicach Rzymu. Był to bowiem dawny zwyczaj, że – na wzór Arki Przymierza – w czasach niebezpieczeństw odbywały się procesje z tym obrazem.

Kult tej ikony, znanej także pod nazwą Matki Bożej Śnieżne,j znacznie rozszerzył się za pontyfikatu Piusa V. Przed bitwą pod Lepanto – 7 października 1571 r. – papież zmobilizował Europę do modlitwy różańcowej. Sam zaś prowadził procesje pokutne, podczas których noszono ten właśnie obraz.

Ikona Matki Bożej Śnieżnej stała się tak dalece prototypem dla wielu innych obrazów Matki Bożej, że mamy dzisiaj setki (w Polsce kilkadziesiąt) sanktuariów, w których znajdują się jej kopie. Wiele z nich doczekało się koronacji koronami papieskimi. Można powiedzieć, że jest to najczęściej spotykany w świecie obraz Maryi.

Często przed tym obrazem modlił się Jan Paweł II. Na jego polecenie przed ikoną umieszczono płonącą dzień i noc lampkę oliwną na znak ustawicznej pamięci serca.

W roku 2000 po raz pierwszy umieszczono kopię tego obrazu przy papieskim ołtarzu podczas jubileuszowego spotkania młodych na Tor Vergata w Rzymie. Natomiast w 2003 r. w Orędziu na Światowy Dzień Młodzieży ojciec święty napisał do młodych: „Wiedzcie jednak, że w trudnych chwilach, których nie brakuje w życiu każdego człowieka, nie jesteście sami: tak jak Janowi u stóp Krzyża, tak i wam Jezus daje swoją Matkę, aby pocieszała was swoją czułością. …Drodzy młodzi, wy wiecie: chrześcijaństwo nie jest opinią i nie polega na próżnych słowach. Chrześcijaństwo to Chrystus! To Osoba, to Żyjący! Spotkać Jezusa, kochać Go i sprawić, by był kochany – oto chrześcijańskie powołanie. Maryja jest wam dana, by pomóc wam wejść w bardziej szczery i osobisty kontakt z Jezusem. Swoim przykładem Maryja uczy was utkwienia spojrzenia miłości w Nim, który ukochał nas jako pierwszy. Swoim wstawiennictwem formuje w was serce uczniów zdolnych słuchać Syna, który objawia autentyczne oblicze Ojca i prawdziwą godność człowieka”.